Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 3

Protokoły sekwencjonowania exome i analizy wariantów są opisane w Dodatku Uzupełniającym. Analiza podstawowa
Warianty sekwencji i trójglicerydy
Zastosowaliśmy regresję liniową, aby przetestować powiązanie poziomów triglicerydów w osoczu ze zidentyfikowanymi wariantami sekwencji DNA w modelach specyficznych dla rasy oraz w modelach obejmujących wiele ras. Zmienną wyniku był logarytm naturalny poziomu triglicerydów. Pierwotną zmienną niezależną była liczba kopii allelu wariantowego (zakodowanego jako 0, lub 2). Współzmienne obejmowały wiek, płeć, dwa główne składniki przodków, zmienną wskaźnikową dla rasy (w modelu, w którym wyścigi były połączone) oraz zmienne wskaźnikowe dla schematu ustalania kolejności (patrz strona 45 Dodatku Dodatku w celu uzyskania dalszych informacji na temat współzmiennej w wieku). Analiza pojedynczego wariantu była ograniczona do wariantów o częstości powyżej 0,1%, co odpowiada wariantom z około siedmioma kopiami mniejszego allelu wśród 3734 uczestników.
Ponieważ wiele ze zidentyfikowanych wariantów wystąpiło zbyt rzadko, aby analizować je indywidualnie, zsumowaliśmy rzadkie warianty w obrębie każdego genu; tutaj genem (a nie indywidualnym wariantem) stał się jednostka analizy. W obrębie każdego genu uwzględniliśmy wszystkie warianty missense, nonsense i splicingowe poniżej progu 1% i rozważaliśmy, czy poziomy triglicerydów w osoczu różnią się między nosicielami tych mutacji a nienośnymi.19 Ze względu na rozważania dotyczące mocy statystycznej ograniczyliśmy analizę do genów, w których pięć lub więcej osób nosiło drobne allele.
Replikacja związku między genotypami APOC3 a lipidami plazmy
Genem najsilniej związanym z poziomami triglicerydów w osoczu w próbce odkrywkowej był gen kodujący apolipoproteinę C3 (APOC3). Aby odtworzyć to odkrycie, genotypowaliśmy cztery mutacje APOC3 (R19X, IVS2 + 1G . A, A43T i IVS3 + 1G . T), używając HumanExome BeadChip (Illumina) u 41 671 uczestników afrykańskiego lub europejskiego pochodzenia w siedmiu badaniach replikacyjnych (tabela Ta kohorta była oddzielna od kohorty odkrywczej. Zbadaliśmy związek tych czterech mutacji z poziomami lipidów w osoczu. Metody stosowane do genotypowania i testowania asocjacji opisano w Dodatku Uzupełniającym.
Genotypy APOC3, poziomy APOC3 i choroba wieńcowa serca
Następnie przebadaliśmy związek mutacji APOC3 z chorobą niedokrwienną serca u uczestników pochodzenia europejskiego, afrykańskiego i hiszpańskojęzycznego w 15 badaniach (szczegółowe informacje znajdują się w tabeli S3 w dodatkowym dodatku). Aby zbadać związek pomiędzy poziomem APOC3 a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, wykorzystaliśmy próbki krwi pobrane od 3238 uczestników na czczo w kohorcie potomka Framingham Heart Study (cykl badania 5, 1991 do 1995) .20 Poziomy APOC3 w osoczu zostały zmierzone przy użyciu dostępnego na rynku testu immunochemicznego (Wako Diagnostics)
[patrz też: złamanie podstawy czaszki, na zdrowie po francusku, ośrodek leczenia uzależnień lublin ]

Powiązane tematy z artykułem: na zdrowie po francusku ośrodek leczenia uzależnień lublin złamanie podstawy czaszki