Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 9

APOC3 również opóźnia klirens miażdżycogennych, bogatych w cholesterol pozostałości metabolizmu poposiłkowego lipoprotein bogatych w triglicerydy.31,32 Kwestia, czy lipoproteiny bogate w triglicerydy w osoczu mają przyczynowo-skutkowy wpływ na chorobę wieńcową, pozostaje bez odpowiedzi. Liczne terapie, które obniżają poziomy triglicerydów w osoczu, w tym fibraty i oleje rybie, nie doprowadziły do konsekwentnego zmniejszenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca w randomizowanych, kontrolowanych badaniach.33,34 Nasze odkrycia dotyczące ludzkich alleli utraty funkcji APOC3 sugerują że trwające przez całe życie obniżenie funkcji APOC3 jest jednym ze sposobów zmniejszania poziomów lipoprotein bogatych w triglicerydy w osoczu, które mogą być miażdżycowe. Niedawno wykazano, że antysensowny oligonukleotydowy środek terapeutyczny, który zmniejsza wytwarzanie APOC3, obniża poziomy triglicerydów i APOC3 w osoczu u myszy, naczelnych nie będących ludźmi i zdrowych ochotników ludzkich.35 Nasze dane dają pewność, że taka strategia terapeutyczna może zmniejszyć liczbę ryzyko klinicznej choroby wieńcowej.
Mówiąc bardziej ogólnie, wyniki naszych badań podkreślają potencjalną przydatność naturalnie występujących mutacji powodujących utratę funkcji w kierowaniu selekcją celów terapeutycznych.24 Na przykład, mutacje powodujące utratę funkcji w genie kodującym konwertazę proppoteinową subtylizynę / keksynę wykazano, że typ 9 (PCSK9) obniża poziom cholesterolu LDL i zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca, co stanowiło podstawę do opracowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko PCSK9.36-38
Na uwagę zasługuje kilka ograniczeń naszego badania. Po pierwsze, nie jesteśmy w stanie określić konkretnego mechanizmu, za pomocą którego utrata funkcji APOC3 może być ateroprotekcyjna. Nosiciele mutacji utraty funkcji APOC3 mają szereg powiązanych biomarkerów, w tym niższe poziomy triglicerydów, wyższe poziomy cholesterolu HDL, niższe poziomy cholesterolu LDL i niższe poziomy APOC3. Potrzebna będzie dodatkowa praca, aby zrozumieć główny mechanizm łączący APOC3 z chorobą niedokrwienną serca. Po drugie, wcześniejsze raporty są sprzeczne co do tego, czy powszechne warianty sekwencji DNA w APOC3 wpływają na stłuszczenie wątroby.39,40 Nie znaleźliśmy żadnej znaczącej różnicy w wynikach TK w odniesieniu do tłuszczu wątrobowego pomiędzy uczestnikami badania, którzy nosili mutacje utraty funkcji APOC3 i tymi, którzy nie. Jednak większe próbki mogą być wymagane, aby pewnie odpowiedzieć na to pytanie.
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy rzadkie warianty sekwencji DNA w APOC3, które były związane z trwającym całe życie obniżeniem poziomów triglicerydów i APOC3 w osoczu. Te warianty zapewniają ochronę przed chorobą niedokrwienną serca.
[podobne: benzyna lekarska, pediatra grójec, test integracji sensorycznej ]

Powiązane tematy z artykułem: benzyna lekarska pediatra grójec test integracji sensorycznej