Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej

Poziomy triglicerydów w osoczu są dziedziczne i są skorelowane z ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Sekwencjonowanie regionów kodujących białko ludzkiego genomu (egzomu) może identyfikować rzadkie mutacje, które mają duży wpływ na fenotyp. Metody
Sekwencjonowaliśmy regiony kodujące białko 18 666 genów u każdego z 3734 uczestników pochodzenia europejskiego lub afrykańskiego w ramach projektu Exome Sequencing Project. Przeprowadziliśmy testy w celu ustalenia, czy rzadkie mutacje w sekwencji kodującej, indywidualnie lub w agregacie w obrębie genu, były związane z poziomami triglicerydów w osoczu. W przypadku mutacji związanych z poziomami triglicerydów oceniano następnie ich związek z ryzykiem choroby wieńcowej u 110 970 osób.
Wyniki
Agregat rzadkich mutacji w genie kodującym apolipoproteinę C3 (APOC3) był związany z niższymi poziomami triglicerydów w osoczu. Wśród czterech mutacji, które prowadziły ten wynik, trzy były mutacjami powodującymi utratę funkcji: mutacją nonsensowną (R19X) i dwoma mutacjami w miejscu splicingu (IVS2 + 1G . A i IVS3 + 1G . T). Czwarty był mutacją missense (A43T). Około na 150 osób w badaniu było heterozygotycznym nośnikiem co najmniej jednej z tych czterech mutacji. Poziomy triglicerydów w nośnikach były o 39% niższe niż poziomy u zwierząt bez nośności (P <1 × 10-20), a poziomy APOC3 w krążeniu w nośnikach były o 46% niższe niż poziomy u zwierząt bez nośności (P = 8 × 10-10). Ryzyko choroby niedokrwiennej serca wśród 498 nosicieli jakiejkolwiek rzadkiej mutacji APOC3 było o 40% niższe niż ryzyko wśród 110 472 no-nosicieli (iloraz szans, 0,60, przedział ufności 95%, 0,47 do 0,75, P = 4 × 10-6).
Wnioski
Rzadkie mutacje, które zaburzają działanie APOC3, wiązały się z niższymi poziomami triglicerydów i APOC3 w osoczu. Stwierdzono, że nośniki tych mutacji mają zmniejszone ryzyko choroby niedokrwiennej serca. (Finansowane przez National Heart, Lung, and Blood Institute i inne.)
Wprowadzenie
W badaniach obserwacyjnych stężenia triglicerydów w osoczu wiążą się z ryzykiem choroby niedokrwiennej serca.1,2 Dziedziczność stanowi ponad 50% indywidualnej zmienności poziomów triglicerydów.3 W badaniach dotyczących asocjacji genomewidu zidentyfikowano powszechne warianty sekwencji DNA o ponad 150 genach. loci, które są związane z lipidami w osoczu [4,5] i zasugerowały, że lipoproteiny bogate w triglicerydy mają bezpośredni wpływ na ryzyko choroby niedokrwiennej serca.6 Te odkrycia prowadzą do dwóch pytań bez odpowiedzi: po pierwsze, w jakim stopniu rzadkie warianty sekwencji DNA, szczególnie te w sekwencje kodujące białka, przyczyniają się do indywidualnej zmienności poziomów triglicerydów w osoczu i ryzyka choroby niedokrwiennej serca na poziomie populacji, a po drugie, czy istnieją specyficzne warianty genetyczne, które mogą obniżać poziomy triglicerydów i zmniejszać ryzyko choroby niedokrwiennej serca.
Ostatnie postępy w technologii sekwencjonowania DNA umożliwiają kompleksowe wykrywanie rzadkich wariantów sekwencji DNA
[patrz też: pediatra grójec, książeczka sanepidowska lekarz medycyny pracy, leki recepturowe przepisy ]

Powiązane tematy z artykułem: książeczka sanepidowska lekarz medycyny pracy leki recepturowe przepisy pediatra grójec