Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 9

APOC3 również opóźnia klirens miażdżycogennych, bogatych w cholesterol pozostałości metabolizmu poposiłkowego lipoprotein bogatych w triglicerydy.31,32 Kwestia, czy lipoproteiny bogate w triglicerydy w osoczu mają przyczynowo-skutkowy wpływ na chorobę wieńcową, pozostaje bez odpowiedzi. Liczne terapie, które obniżają poziomy triglicerydów w osoczu, w tym fibraty i oleje rybie, nie doprowadziły do konsekwentnego zmniejszenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca w randomizowanych, kontrolowanych badaniach.33,34 Nasze odkrycia dotyczące ludzkich alleli utraty funkcji APOC3 sugerują że trwające przez całe życie obniżenie funkcji APOC3 jest jednym ze sposobów zmniejszania poziomów lipoprotein bogatych w triglicerydy w osoczu, które mogą być miażdżycowe. Niedawno wykazano, że antysensowny oligonukleotydowy środek terapeutyczny, który zmniejsza wytwarzanie APOC3, obniża poziomy triglicerydów i APOC3 w osoczu u myszy, naczelnych nie będących ludźmi i zdrowych ochotników ludzkich.35 Nasze dane dają pewność, że taka strategia terapeutyczna może zmniejszyć liczbę ryzyko klinicznej choroby wieńcowej.
Mówiąc bardziej ogólnie, wyniki naszych badań podkreślają potencjalną przydatność naturalnie występujących mutacji powodujących utratę funkcji w kierowaniu selekcją celów terapeutycznych.24 Na przykład, mutacje powodujące utratę funkcji w genie kodującym konwertazę proppoteinową subtylizynę / keksynę wykazano, że typ 9 (PCSK9) obniża poziom cholesterolu LDL i zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca, co stanowiło podstawę do opracowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko PCSK9.36-38
Na uwagę zasługuje kilka ograniczeń naszego badania. Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 9”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 8

W modelach skorygowanych o wiek i płeć, każdy spadek o mg na decylitr w stężeniu APOC3 w osoczu wiązał się z 4% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca (współczynnik ryzyka, 0,96; 95% CI, 0,94 do 0,98; P <0,001) (tabela S15 w dodatkowym dodatku). Uczestnicy z wartościami w najniższej jednej trzeciej rozkładu poziomów APOC3 w osoczu mieli zmniejszone ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca, w porównaniu z uczestnikami z wartościami w najwyższej trzeciej (iloraz szans, 0,65; 95% CI, 0,48 do 0,87; P = 0,003) (rysunek 3 i tabela S16 w dodatkowym dodatku). Jednak związek ten nie był istotny po skorygowaniu o dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (tabele S15 i S16 w dodatkowym dodatku). W kohorcie Verona Heart Study 18, która składała się z 794 pacjentów z angiograficznymi objawami choroby wieńcowej, najniższa trzecia dystrybucja poziomów APOC3 była związana ze zmniejszonym ryzykiem zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej, w porównaniu z najwyższą modele, które zostały minimalnie dostosowane iw pełni dostosowane do czynników ryzyka (tabele od S17 do S20 w dodatkowym dodatku). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 8”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 7

Wszystkie 15 badań opisano w tabeli S3 w dodatkowym dodatku. Spośród 110 970 uczestników badania (34 002 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i 76 968 osób z grupy kontrolnej) z 14 badań, 498 było heterozygotycznych pod względem co najmniej jednej z czterech mutacji utraty funkcji APOC3. Ryzyko choroby niedokrwiennej serca u nosicieli mutacji utraty funkcji APOC3 było o 40% niższe niż ryzyko dla nosicieli bez mutacji (iloraz szans, 0,60, przedział ufności 95% [CI], 0,47 do 0,75; P = 4 × 10- 6) (rysunek 2 i tabele S3 i S11 w dodatkowym dodatku). Nie było dowodów na heterogeniczność w 15 badaniach (test na heterogenność w skali Breslow-Day, P = 0,16). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 7”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 6

Związek czterech mutacji APOC3 z poziomami lipidów w osoczu w badaniach replikacji. Aby odtworzyć wyniki uzyskane z sekwencjonowania egzomu, genotypowaliśmy jedną lub więcej z tych czterech mutacji u 34.432 uczestników pochodzenia europejskiego i 7239 uczestników afrykańskiego pochodzenia, niezależnie od badania sekwencjonowania odkryć. W porównaniu z uczestnikami, którzy nie nosili żadnej z czterech mutacji, ci, którzy byli heterozygotyczni pod względem którejkolwiek z czterech mutacji, mieli niższe poziomy triglicerydów w osoczu wśród uczestników pochodzenia europejskiego (42% niższe, P <1 × 10-20), wśród uczestników pochodzenia afrykańskiego (32% niższe, P = × 10-9), a wśród uczestników w obu grupach łącznie (39% mniej, P <1 × 10-20) (tabela 2 i tabela S9 w dodatkowym dodatku) . Status nośnika utraty funkcji APOC3 był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w osoczu niezależnie od tego, czy wariant APO5 S19W był obecny, czy nie (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 6”