Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 9

APOC3 również opóźnia klirens miażdżycogennych, bogatych w cholesterol pozostałości metabolizmu poposiłkowego lipoprotein bogatych w triglicerydy.31,32 Kwestia, czy lipoproteiny bogate w triglicerydy w osoczu mają przyczynowo-skutkowy wpływ na chorobę wieńcową, pozostaje bez odpowiedzi. Liczne terapie, które obniżają poziomy triglicerydów w osoczu, w tym fibraty i oleje rybie, nie doprowadziły do konsekwentnego zmniejszenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca w randomizowanych, kontrolowanych badaniach.33,34 Nasze odkrycia dotyczące ludzkich alleli utraty funkcji APOC3 sugerują że trwające przez całe życie obniżenie funkcji APOC3 jest jednym ze sposobów zmniejszania poziomów lipoprotein bogatych w triglicerydy w osoczu, które mogą być miażdżycowe. Niedawno wykazano, że antysensowny oligonukleotydowy środek terapeutyczny, który zmniejsza wytwarzanie APOC3, obniża poziomy triglicerydów i APOC3 w osoczu u myszy, naczelnych nie będących ludźmi i zdrowych ochotników ludzkich.35 Nasze dane dają pewność, że taka strategia terapeutyczna może zmniejszyć liczbę ryzyko klinicznej choroby wieńcowej.
Mówiąc bardziej ogólnie, wyniki naszych badań podkreślają potencjalną przydatność naturalnie występujących mutacji powodujących utratę funkcji w kierowaniu selekcją celów terapeutycznych.24 Na przykład, mutacje powodujące utratę funkcji w genie kodującym konwertazę proppoteinową subtylizynę / keksynę wykazano, że typ 9 (PCSK9) obniża poziom cholesterolu LDL i zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca, co stanowiło podstawę do opracowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko PCSK9.36-38
Na uwagę zasługuje kilka ograniczeń naszego badania. Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 9”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 8

W modelach skorygowanych o wiek i płeć, każdy spadek o mg na decylitr w stężeniu APOC3 w osoczu wiązał się z 4% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca (współczynnik ryzyka, 0,96; 95% CI, 0,94 do 0,98; P <0,001) (tabela S15 w dodatkowym dodatku). Uczestnicy z wartościami w najniższej jednej trzeciej rozkładu poziomów APOC3 w osoczu mieli zmniejszone ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca, w porównaniu z uczestnikami z wartościami w najwyższej trzeciej (iloraz szans, 0,65; 95% CI, 0,48 do 0,87; P = 0,003) (rysunek 3 i tabela S16 w dodatkowym dodatku). Jednak związek ten nie był istotny po skorygowaniu o dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (tabele S15 i S16 w dodatkowym dodatku). W kohorcie Verona Heart Study 18, która składała się z 794 pacjentów z angiograficznymi objawami choroby wieńcowej, najniższa trzecia dystrybucja poziomów APOC3 była związana ze zmniejszonym ryzykiem zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej, w porównaniu z najwyższą modele, które zostały minimalnie dostosowane iw pełni dostosowane do czynników ryzyka (tabele od S17 do S20 w dodatkowym dodatku). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 8”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 7

Wszystkie 15 badań opisano w tabeli S3 w dodatkowym dodatku. Spośród 110 970 uczestników badania (34 002 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i 76 968 osób z grupy kontrolnej) z 14 badań, 498 było heterozygotycznych pod względem co najmniej jednej z czterech mutacji utraty funkcji APOC3. Ryzyko choroby niedokrwiennej serca u nosicieli mutacji utraty funkcji APOC3 było o 40% niższe niż ryzyko dla nosicieli bez mutacji (iloraz szans, 0,60, przedział ufności 95% [CI], 0,47 do 0,75; P = 4 × 10- 6) (rysunek 2 i tabele S3 i S11 w dodatkowym dodatku). Nie było dowodów na heterogeniczność w 15 badaniach (test na heterogenność w skali Breslow-Day, P = 0,16). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 7”

Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 6

Związek czterech mutacji APOC3 z poziomami lipidów w osoczu w badaniach replikacji. Aby odtworzyć wyniki uzyskane z sekwencjonowania egzomu, genotypowaliśmy jedną lub więcej z tych czterech mutacji u 34.432 uczestników pochodzenia europejskiego i 7239 uczestników afrykańskiego pochodzenia, niezależnie od badania sekwencjonowania odkryć. W porównaniu z uczestnikami, którzy nie nosili żadnej z czterech mutacji, ci, którzy byli heterozygotyczni pod względem którejkolwiek z czterech mutacji, mieli niższe poziomy triglicerydów w osoczu wśród uczestników pochodzenia europejskiego (42% niższe, P <1 × 10-20), wśród uczestników pochodzenia afrykańskiego (32% niższe, P = × 10-9), a wśród uczestników w obu grupach łącznie (39% mniej, P <1 × 10-20) (tabela 2 i tabela S9 w dodatkowym dodatku) . Status nośnika utraty funkcji APOC3 był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w osoczu niezależnie od tego, czy wariant APO5 S19W był obecny, czy nie (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym). Read more „Mutacje Loss-of-Function w APOC3, trójglicerydach i chorobie wieńcowej AD 6”

Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 6

Charakterystyka demograficzna i kliniczna na poziomie wyjściowym w populacjach analizy pierwotnej. W analizie podstawowej uwzględniono ogółem 242 pacjentów: 116 pacjentów (48%) w randomizowanej grupie i 126 (52%) w kohorcie preferencji (tabela 1). Dwie kohorty różniły się istotnie na poziomie wyjściowym pod względem rozkładu płci, odstępu między diagnozą skoliozy a zapisaniem do badania, osobą, która jako pierwsza zauważyła skoliozę i największy stopień wierzchołkowej rotacji kręgów (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Łącznie 146 pacjentów (60%) uzyskało aparat ortodontyczny, a 96 (40%) zostało poddanych tylko obserwacji. Read more „Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 6”

Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 5

Łączny wskaźnik błędów typu I utrzymywał się na planowanym poziomie 0,05 za pomocą podejścia do funkcji wydawania Lan-DeMets28 z funkcją wydatków O Brien-Fleming29. Oprócz analizy skuteczności, rada monitorująca dane i bezpieczeństwo zażądała okresowej oceny pierwszych 6 miesięcy danych monitorujących temperaturę pacjenta, aby ocenić, czy pacjenci stosowali się do leczenia na poziomie, który pozwoliłby nam zaobserwować efekt leczenia, gdyby w rzeczywistości taki istniał. Średni czas (w godzinach) zużycia klamry na dzień został obliczony i podzielony na kwartyle. Test chi-kwadrat został wykorzystany do oceny związku między czasem noszenia a stopniem sukcesu. Read more „Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 5”

Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 4

W przypadku braku zgody między dwoma głównymi czytelnikami odnośnie wyniku leczenia, trzeci czytelnik, który nie był świadomy przydzielonego leczenia i otrzymanego leczenia, zerwał remis. Wynik z Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), generycznego instrumentu jakości życia używanego w badaniach nad ostrą i przewlekłą chorobą, był wynikiem wtórnym.21,22 Wyniki pedsQL wahały się od 0 do 100, z wyższymi wynikami wskazującymi lepsza jakość życia. Inne drugorzędne wyniki (nie zrelacjonowane tutaj) włączały zdrowie i funkcjonowanie, 23 własny wizerunek, 24 i percepcja kręgowego wyglądu
Analiza statystyczna
Początkowe obliczenia wielkości próby zakładały randomizację i taką samą liczbę pacjentów w każdej grupie badawczej. Wskaźnik niepowodzenia leczenia przy stężeniu ustalono na 15% na podstawie literatury i konsensusu komitetu rozwoju protokołu. Read more „Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 4”

Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 3

Kwalifikowalność została określona przez lokalnych badaczy. Standardowe informacje o badaniu zostały przedstawione kwalifikowanym pacjentom za pomocą modułu edukacyjnego online. Pacjenci, którzy odmówili udziału w badaniu zostali zarejestrowani jako poddani badaniu przesiewowemu, a ich wiek, płeć, rasa i grupa etniczna, rodzaj krzywej, kąt 16 Cobb największej krzywej i przyczyna spadku zostały zarejestrowane w internetowym systemie rejestracji. Pacjenci udzielający zgody na randomizację otrzymywali wygenerowane komputerowo przypisanie do wzmocnienia lub obserwacji, które było stratyfikowane według typu krzywej (pojedyncza krzywa klatki piersiowej względem wszystkich innych krzywych); pacjenci w kohorcie preferencyjnej wybierali wzmacnianie lub obserwację. Read more „Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 3”

Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 2

Istnieje wiele różnych projektów klamry, ale w przypadku wszystkich z nich celem jest przywrócenie normalnych konturów i wyrównanie kręgosłupa za pomocą sił zewnętrznych oraz, w niektórych projektach, pobudzenie aktywnej korekty, gdy pacjent odsunął kręgosłup od ciśnienia w klamrze. Badania nad stężeniem w młodzieńczej skoliozie idiopatycznej sugerują, że usztywnienie zmniejsza ryzyko progresji krzywizn.4-10 Jednak wyniki były niespójne, badania były obserwacyjne i tylko jedno prospektywne badanie włączało zarówno pacjentów, którzy przeszli szkolenie, jak i tych, którzy tego nie zrobili. 11,12 W związku z tym wpływ stężenia na progresję i szybkość operacji pozostaje niejasny. Przeprowadziliśmy badanie USG oskrzeli w okresie młodzieńczym (BRAIST) w celu określenia skuteczności stężenia w porównaniu z obserwacją w zapobieganiu progresji krzywej do 50 stopni lub więcej (wspólne wskazanie do zabiegu chirurgicznego). Read more „Wpływ stężeń u nastolatków ze skoliozą idiopatyczną AD 2”

Intensywistyczny personel i śmiertelność w ciągu nocy wśród pacjentów z poważnymi zaburzeniami ad 7

W kontekście ich modeli zatrudniania personelu na OIOM wyniki obu badań są zgodne z naszymi ustaleniami. Po przeprowadzeniu dwóch jednoośrodkowych badań, które miały pozornie sprzeczne wyniki, nasza wieloośrodkowa ocena wykazała, że personel intensywnej terapii w nocy był związany ze zmniejszoną śmiertelnością wewnątrzszpitalną wśród pacjentów przyjmowanych na OIOM przy niskim obciążeniu w ciągu dnia, ale bez żadnych dodatkowych korzyści wśród pacjentów przyjmowanych na OIT. z dużą liczbą pracowników w ciągu dnia. Odkrycia te sugerują, że powszechne poparcie 24-godzinnej intensywności terapii jest przedwczesne, chociaż takie pokrycie wydaje się przydatne w niektórych sytuacjach klinicznych. W każdym razie, intensiwiści są ograniczonym zasobem, a możliwość szerokiej ekspansji personelu na OIT jest wątpliwa. Read more „Intensywistyczny personel i śmiertelność w ciągu nocy wśród pacjentów z poważnymi zaburzeniami ad 7”