Skok o wczesnym początku i Vasculopathy związane z mutacjami w ADA2

Obserwowaliśmy zespół okresowych gorączek, wczesnych udarów lakowych i innych objawów naczyniowo-nerwowych, wysypki na żywo, hepatosplenomegalii i układowej waskulopatii u trzech niespokrewnionych pacjentów. Podejrzewaliśmy przyczynę genetyczną, ponieważ zaburzenie występowało we wczesnym dzieciństwie. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzema u początkowych trzech pacjentów i ich nienaruszonych rodziców oraz sekwencjonowanie kandydatów na genach u trzech pacjentów o podobnym fenotypie, a także u dwóch młodych rodzeństwa z guzowatym zapaleniem tętnic i jednym pacjentem z drobnym naczyniowym zapaleniem naczyń. Testy enzymatyczne, immunoblotting, testy immunohistochemiczne, cytometrię przepływową i profilowanie cytokin przeprowadzono na próbkach od pacjentów. Aby zbadać funkcję białka, użyliśmy knockdownów z udziałem morfoliny u danio pręgowanego i krótkich splotów RNA o strukturze spinki do włosów w komórkach U937 hodowanych z ludzkimi komórkami śródbłonka skóry.
Wyniki
Wszyscy dziewięcioro pacjentów nosili recesywnie odziedziczone mutacje w CECR1 (region chromosomowy z zespołem kocie oka, kandydat 1), kodujący deaminazę 2 adenozyny (ADA2), które, jak się spodziewano, były szkodliwe; mutacje te były rzadkie lub nieobecne w zdrowych kontrolach. Sześciu pacjentów było złożonymi heterozygotami pod względem ośmiu mutacji CECR1, podczas gdy trzej pacjenci z guzowatym zapaleniem tętnic lub zapaleniem naczyń małych naczyń byli homozygotyczni pod względem mutacji p.Gly47Arg. Pacjenci mieli znaczną redukcję poziomów ADA2 i aktywności enzymatycznej specyficznej dla ADA2 we krwi. Biopsje skóry, wątroby i mózgu ujawniły zmiany naczyniopatyczne charakteryzujące się zaburzoną integralności śródbłonka, aktywacją komórek śródbłonka i zapaleniem. Powalenie homologu ADA2 danio pręgowanego spowodowało krwotoki śródczaszkowe i neutropenię – fenotypy, którym zapobiegano poprzez jednoczesne odrzucanie z niezmutowanym (ale nie zmutowanym) ludzkim CECR1. Monocyty od pacjentów indukowały uszkodzenia w współhodowanych warstwach komórek śródbłonka.
Wnioski
Mutacje powodujące utratę funkcji w CECR1 były związane z widmem fenotypów naczyniowych i zapalnych, począwszy od początku nawrotu udaru do układowej waskulopatii lub zapalenia naczyń. (Finansowane przez National Institutes of Health Intramural Research Programs i inne).
Wprowadzenie
Pacjenci z chorobą auto-zapalną mają czasem wyniki kliniczne obejmujące wiele układów narządów.1 Trzy niepowiązane dzieci zostały przedstawione w Centrum Klinicznym National Institutes of Health (NIH) z okresową gorączką, nawracającymi udarami lakunarnymi, podwyższonymi poziomami reagentów ostrej fazy, wysypką na żywo, hepatosplenomegalia i hipogammaglobulinemia. Reasumując, odkrycia te nie pasują łatwo do żadnej ze znanych dziedzicznych chorób autozapalnych.
Wrodzone lub nabyte zaburzenia naczyniowe mogą mieć protean manifestacje, ale być wywołane przez mutacje w pojedynczym genie
[hasła pokrewne: wysiłkowe nietrzymanie moczu, triamcynolon, hostessy fordanserki ]

Powiązane tematy z artykułem: hostessy fordanserki triamcynolon wysiłkowe nietrzymanie moczu